Radha Mitchell występowała już jako nastolatka. Okazało się wkrótce, że jest wszechstronnie utalentowaną aktorką. Potrafi wcielać się zarówno w postacie energiczne i szalone, jak też poważne i dojrzałe. Pierwszy raz pojawiła się przed kamerami w 1988 roku, w serialu "
Sugar and Spice". Następnie pojawiły się role w telewizyjnych tasiemcach: "
Phoenix", "
Law of the Land", "
Blue Heelers". Przełomem w jej karierze okazał się występ w komedii romantycznej "
Love and Other Catastrophes" w 1996 roku, gdzie wcieliła się w postać Danni, studentki zafascynowanej filmową Mią. Pierwszym amerykańskim filmem Radhy była "
Sztuka wysublimowanej fotografii" Lisy Cholodenko z 1998 roku. Po kreacji w "
Koszmarnej Wizji" postanowiła zaistnieć w głównym nurcie kina. Rok 2000 przyniósł rolę w "
Pitch Black", natomiast dwa lata później pojawiła się w "
Telefonie" razem z
Colinem Farrellem. W 2004 roku wcieliła się w rolę Mary Barrie w obrazie "
Marzyciel", gdzie stworzyła wielowymiarowy obraz zimnej kobiety, cierpiącej z powodu niezrozumienia przez męża. Po roli w "
Marzycielu" z propozycją zagrania roli tytułowej bohaterki w filmie "
Melinda i Melinda" wystąpił
Woody Allen. Radha wcieliła się w postać tej samej kobiety w dwóch wersjach - komediowej i tragicznej. W tym samym czasie wyreżyserowała także obraz "
Four Reasons". 2005 rok to rola w komediodramacie "
Mozart and the Whale" u boku
Josha Hartnetta. Rok później pojawiła się w thrillerze "
PU-239" oraz horrorze "
Rogue". Rola Rose DaSlivy w "
Silent Hill" przyniosła jej sławę i uznanie widzów. Aktorka w 2012 roku ponownie wcieliła się w jej postać w filmie "
Silent Hill: Apokalipsa".